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老化细胞竟是癌症帮凶
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老化细胞竟是癌症帮凶
 
     长久以来,科学家一直认为停止分裂的老化细胞是机体对抗癌症的机制之一。发现这些细胞有时会成为癌症的帮凶,同时也会导致衰老。1999年,美国明尼斯达州罗彻斯特市梅奥诊所(Mayo Clinic)的简·M·范德尔森(Jan M.Van Deursen)及同事想弄清楚染色体损伤是否会导致癌症。于是,他们对小鼠进行基因改造,使之缺失一种有助于维持染色体完整性的蛋白质。意外的是,他们发现这些小鼠不易发生癌变,而是患上一系列奇怪的疾病,包括白内障、肉萎缩、皮下脂肪层快速变薄,以及渐进性脊椎侧凹(这种疾病使小鼠看起来像一群单峰骆驼)。这些小鼠患病后特别容易早亡。
     对于发生在小鼠身上的异常现象,范德尔森感到十分不解。指导2002年,一篇关于小鼠迅速衰老的报道引起了他的注意,在报道所配照片中,这些衰老的小鼠也出现了驼背。他突然意识到:他实验室中的那些驼背小老鼠也衰老的特别快。于是,梅奥诊所的研究团队开始对此进行了一系列深入研究,他们发现小鼠多个组织中的细胞,都过早的陷入了一种被称为“细胞老化”(cellular senescence)的状态,从而失去分裂能力,发生了很多异常变化。细胞丧失分裂能力可以解释,范德尔森的研究团队为什么会再小鼠的骨骼、肌肉、眼睛和皮肤组织中观察到异常病变。
     接着,研究人员又继续针对这些老化症状进行试验:他们再次对小鼠进行基因改造,清除刚形成的老化细胞,结果减缓了各种快速衰老的症状。去年11月,范德尔森发表了该研究的结果,立即将细胞衰老研究推到了老年医学的前沿,也让50多年前的一个极具争议的看法重获新生:细胞丧失分裂能力,会导致机体健康恶化。近年来,其他一些研究也因为对细胞衰老的研究而颇受关注。虽然长期以来,细胞老化被认为是机体抵抗癌症的一种防御机制,但现在,科学家发现老化细胞其实是个颇具“两面性”的角色——细胞老化会以某些方式一直肿瘤生长,但同时,它们有可能通过其他方式促进肿瘤的生成。
 新的研究显示,减缓细胞进入衰老状态,可能有助于推迟老年性癌症及其他疾病的发生。不过,在梅奥诊所,科学家从小鼠体内去除老化细胞,必须通过一系列复杂的基因改造才能实现,所以这样的疗法在短期内还无法用于人体。但这并不意味着我们毫无收获,目前已有一些较简单的治疗方法有望用于人体。
疲惫的老细胞
    老化细胞的研究史,可谓一波三折,大起大落。最初生物学家认为老化细胞仅仅是一些失去了增值能力的细胞。直到1961年,科学家发现,人类细胞经历大约50个复制周期后,细胞内的某种“分子计数器”会诱发细胞进入衰老状态。伦纳德·海弗里克(Leonard Hayflick)就是这个现象的发现者之一,他推测,细胞复制的“海弗利克极限”是导致整个机体衰老的机制,因为细胞不再分裂会阻碍损伤组织中的细胞更新。他还提出,细胞经历一定数量的复制周期后,必定会失去分裂能力,这个限制有助于防止细胞受损后,失去控制,恶性增殖,进而引起癌变。由细胞老化所导致的机体衰老,使人体为了防止癌症而付出的代价。
     一项始于20世纪70年代的研究,发现了细胞中决定“海弗里克极限”的分子钟。这使老化细胞导致机体衰老的说法越来越为人们接受。分子钟理论认为,细胞每分裂一次,染色体上的端粒(染色体末端的一段DNA)就会缩短一点。当端粒缩短到一定长度时,细胞就会停止分裂。只要我们活得足够长,细胞就注定会老化。
     然而,接下来的研究有对上述推测的正确性提出了质疑。20世纪90年代末,多个实验室发现,人体皮肤细胞的增值能力并不随个体年龄的增加而显著衰减,这说明在人的有生之年,超过”海弗利克极限”的老化细胞,并非一定会显著影响组织修复。与这个观点一致,还有一些研究者证实,小鼠的端粒非常长,因而在它们的生命周期中,所有细胞都不会丧失增殖能力。于是2001年,两位老年医学家——哈丽特·格申和戴维·格申在他们的综述论文中,毫不客气的宣称,关于老化的端粒理论已经“过时”。
     就在老化细胞导致衰老这个理论逐渐被遗弃的同时,细胞老化的另一项功能——老化细胞可以抵御癌症,却开始得到证实。20世纪90年代,人们已经知道,像基因突变这种特定细胞损伤,能够诱发细胞不受控制的增殖以及其他一些癌症的特征表现。此外,人们还发现,或许是为了防止受损细胞发生癌变,各种形式的细胞损伤都会诱发细胞老化。例如,如果让细胞接触可致DNA损伤的氧化物,就能诱发细胞产生标志性的增殖抑制。1997年,现任职于西班牙国家癌症研究中心(Spanish National Cancer Research Center )的曼努埃尔·塞拉诺领导的研究团队发现,细胞中如果持续出现催促分裂的信号会导致细胞进入衰老状态,而众所周知,致癌基因(促进肿瘤不受抑制生长的突变基因)就会发出这种信号。
     多项研究显示,细胞的致癌机制会不停的在细胞内搜索可以导致生长失控的损伤信号。一旦这些信号持续出现,超过一个临界值,这个机制就会通过诱发细胞老化,使细胞分裂永久性停滞,以便细胞进行自我修复。如果修复完成,该细胞就会进入一种半休眠状态。(semiretired state)。
细胞的堕落之路
     老化细胞,这种永久性失去分裂能力的细胞,一度被看作是一个安定而又颇具两面性的群体。它们既是组成抗癌防线的细胞(因为它们不能无限增殖),也是导致机体衰老的原因(因为细胞分裂是组织修复的必要条件)。虽然这种细胞在机体衰老过程中所起的作用层一度遭到质疑,但今天,科学家们已经认可了老化细胞所扮演的这两个角色。除此之外,研究人员还发现,老化细胞有时会分泌促进肿瘤生长的物质,并使邻近组织发生炎症。
促癌因子
     接下来的一个发现更让人吃惊:在某些情况下老化细胞可能会发生癌症。美国巴克衰老研究所(Buck Institute for Resraech on Aging)的朱迪思·坎皮西就是其中一位发现者。她当时提出了一个假说,反驳老化细胞只是一群静静等死的细胞。据假说认为,老化细胞即能促进肿瘤生长,也能导致其他各种损伤。
    首个揭示老化细胞可能扮演反面角色的线索,出现在20世纪90年代末。当时的研究数据显示,老化细胞能够破坏邻近细胞与组织,形成一个“微环境”,(microenvironment),并将这个“微环境”变成促进肿瘤生长的区域。2001年坎皮西实验室进行了一项突破性研究,进一步证实了这一假说。该实验显示,在培养皿中,老化细胞能够刺激邻近的癌前细胞(precancerouscell),这些癌前细胞注入小鼠体内后,就会形成恶性肿瘤。这种“恶邻效应”似乎是由老化细胞分泌的多种有害分子造成的,其中就包括促进细胞增殖的分子,以及那些破坏细胞外周支撑蛋白(科学家认为,肿瘤细胞就是依赖同样的酶分子侵蚀周围的组织结构,从而扩散到身体各处的)。2008年,坎皮西发表了一片研究论文,进一步支持上述看法。在论文中,她为了强调老化细胞就像那些嘴里流着毒液的僵尸一样,在人体内分泌有害分子,还专门将它取名为“老化相关分泌表型”(senescence-associated secretory phe notype,SASP)。
     科学家感到很困惑,为什么长期以来被认为具有防癌作用的老化细胞,竟然会是致癌元凶。坎皮西借用其他领域的研究——伤口愈合机制,来解释老化细胞是如何走上这条反驳之路的。说来也怪,一些研究发现,癌症和伤口愈合的机制,在某些方面竟然具有相似性。例如,肿瘤与愈合中的伤口都富含纤维蛋白。这些蛋白质是从血管中渗出的凝聚蛋白的前体,它们会形成一种基质,帮助组织恢复重建。基于这个相似性,哈弗大学医学院的病理学专家哈罗德·德沃夏克在1986年就推测,肿瘤利用并模仿身体的伤口愈合反应,来辅助其异常生长。由于癌细胞热衷于这种狡猾的鬼把戏,德沃夏克断定,我们身体中的肿瘤就像“一系列不断愈合的伤口,但它们永远不会完全愈合”。另一些研究则证实,老化细胞也参与伤口的愈合过程。党组织受到损伤时,周围的一些细胞会随之发生老化反应,并且进入炎症状态,促进伤口愈合。老化细胞会在这个阶段分泌一种化学信号分子——细胞因子(cytokine)。细胞因子能够吸引并激活免疫细胞,对抗感染以及清除伤口周围的死细胞和残屑。随后,健康细胞开始增殖,替代损失的细胞,并进入重塑阶段。在重塑阶段,老化细胞会分泌降解酶,破坏伤口周围最初起支架作用的纤维蛋白,抑制疤痕组织的形成。基于上述线索,坎皮西提出,老化细胞反应不仅可用来抑制受损细胞过度增殖,还是伤口修复系统的组成部分。但不幸的是,前面提到的老化细胞的分泌表型使之成为了肿瘤的完美帮凶,因为肿瘤细胞往往利用伤口愈合机制来促进自身的生长。此外,老化细胞引发炎症反应的能力,也能将整个机体变成恶性环境。研究证实,体内长期的轻度炎症不仅会加速癌症恶化,还会加重动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、2型糖尿病以及其他多种老化疾病。
老化因子
     实际上,当研究人员意识到,老化细胞会以某些方式帮助肿瘤生长时,他们也开始寻找新证据,弄清楚老化细胞在机体衰老过程中的作用。他们发现,老化细胞不仅频频出现哦啮齿类动物以及人类的病变组织中,也普遍存在于衰老机体中。例如在2006年研究人员就证实,在老年小鼠体呢,随着持续产生各种免疫细胞的干细胞“年龄”越来越大,小树免疫功能也会随之下降。
科学家的这些发现,在一定程度上归功于一系列细胞特征的发现,根据这些特征,科学家就能判断哪些细胞正在老化。其中一个最有用的老化标记是一种由P16基因编码的蛋白质。在老化细胞中,这些蛋白质的水平会升高。P16是英国伦敦大学玛丽皇后学院的戴维·比奇在1993年发现的。后来,科学家发现,当细胞受到损伤是,P16能迫使细胞停止分裂。美国北卡罗来纳大学查佩希尔分校医学院的诺曼·E·夏普莱斯及其同事进行了多项研究,以确定P16蛋白与老化的关联性。他们证实,在啮齿类动物及人体细胞中,P16蛋白水平会随着年龄的增加而升高;而这种由老化诱发的P16蛋白水平升高,又会导致细胞增殖及损伤组织修复能力的减弱。2004年,该研究团队宣布,P16蛋白水平几乎在所有老年啮齿类动物的组织中都有显著升高,而热量限制则可延缓这种蛋白的增加。热量限制又称卡路里限制,是始于20世纪30年代的一种严苛的饮食节制,被认为能够延长各种动物的寿命,促进健康的老化过程(既不会发生各种老年疾病)。2009年,夏普莱斯的实验室又发现,在人类免疫系统的T细胞中,P16蛋白的水平会随着年龄的增加大幅升高。令人好奇的是,在吸烟者和不太运动的人的体内,T细胞中的P16蛋白的水平也比普通人高。这意味着,这两种生活方式可能会加速细胞老化。有趣的是,夏普莱斯发现,他的实验室研制出简单易用的P16蛋白水平是其研究生的两倍,虽然他看起来比实际年龄(45岁)要年轻。除了将P16蛋白和细胞老化与衰老特征联系起来,夏普莱斯和他的同事们发布了一系列研究发现,来支持细胞老化导致组织器官老化的理论。2006年,他们发现,在P16基因失活的老年小鼠体内,由于形成老化细胞的趋势降低,胰腺细胞在受到毒素侵害后,再生能力与年轻小鼠不相上下:同样,这些小鼠大脑中某些神经细胞在生能力,也优于其他年龄的小鼠;血液干细胞(生成免疫细胞和红细胞的干细胞)的再生能力随着年龄衰减的趋势,也得到了遏制。
     过去5年中,大量研究都显示,影响人体内的P16蛋白含量(以及体内细胞随着机体年龄增大而老化的速度)的基因差异,会影响个体罹患许多老年疾病(例如动脉粥样硬化以及阿尔茨海默病)的几率。夏普斯解释道:这些“超级有趣”的发现不仅激起了医学研究者对P16蛋白的兴趣,还让他们清楚的意识到细胞老化的确是导致许多老年疾病的元凶。
     不过,梅奥诊所提供了最直接的证据,证明对细胞老化进行干涉,或许有利于人体健康。在这项研究中,范德尔森的研究小组把P16蛋白作为老化细胞的“身份标签”。首先,他们对小鼠进行基因改造,使染色体产生缺陷,导致小鼠多个组织过早出现细胞老化;然后再在小鼠细胞中插入一种基因,如果这些细胞中编码P16蛋白的基因开始表达,那么这些细胞就容易被一种药物杀死,而P16基因吗,没有表达的细胞则不受影响。研究人员在小鼠生命周期内一直使用这种药物,成功清楚了老化细胞,延缓了皮下脂肪的流失、肌肉组织的损失、白内障的出现及其他老年疾病的发生。而在那些未接受药物治疗的小鼠中,这些老化现象则会提早出现。如果较迟才对这种小鼠施药,也能够减缓脂肪和肌肉的损失。
    显然梅奥诊所的研究发现很令人激动,但这些研究本身并没有显示,在正常的衰老过程中,去除人体内的老化细胞对人体有益或是能延年益寿。比如,坎皮西就警告,这项研究并没有证明老化细胞就是正常衰老过程的幕后推手,而该研究中所使用的实验小鼠都是经过改造,患上了早衰症,而且并非所有的早衰症状都涉及细胞老化。实际上,清楚老化细胞并不会对造成小鼠死亡的主要原因(心血管功能失常提早出现)有所改善,而且这些小鼠的寿命也没有显著的延长。
下一步走向
    假设科学家在某个时候发现,减缓人体内的细胞老化,能够减缓衰老或者至少推迟皱纹和一些更严重的老年疾病的出现,那怎样才能安全地干预人体的衰老过程呢?如果要在人体中重现梅奥诊所的研究,那就必须在胎儿出生之前,对他们的基因组进行改造,因此这个实验是不可能在人体中进行的。如果简单地利用药物来抑制p16基因的表达,则可能适得其反,增加体内细胞过度增殖以及癌症发生的风险。可喜的是,我们或许可以采用一些简单得惊人的方法来延缓衰老。
    吸烟者和不爱活动的人,通常P16蛋白水平较高,这说明不吸烟以及经常运动有助于预防分子损伤、细胞老化。减肥也可能有同样作用。实际上,范德尔森及其同事詹姆斯·柯克兰就提出了一种理论:肥胖动物和人体内的前脂肪细胞(脂肪细胞的前体,preadipocyte)可能会引起衰老加速,因为这些细胞会大量地老化,从而引起全身的慢性轻度炎症。这与坎皮西的理论不谋而合。
初步证据显示,一种叫雷帕霉素的药物能够抑制细胞老化,并且不会引发癌症。有趣的是,给小鼠长期喂食雷帕霉素,还能延长其寿命(参见《环球科学》)2012年第2期(《长寿药物 梦想成真?》)。最近,坎皮西的实验室也证实,某些消炎药物能够一直老化细胞的老化相关分泌表型。然而,夏普莱斯认为,目前抵抗细胞老化最明智的做法还是“不吸烟、均衡饮食以及锻炼”。
没有人知道抑制细胞老化能否延缓人体的正常衰老。然而,在组织器官层次,老化细胞的确是衰老的重要成因。这一理论正在不断地成熟完善。相信在不久的将来,科学家会为我们带来促进健康老化的新方法。
 
梦泉堂  Hemengquan@126.com