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雷帕霉素与抗衰老研究 
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〖返回上一页〗 加入时间:2014-6-16 浏览次数:1799

 

雷帕霉素与抗衰老研究

(青岛大学医学院 贺孟泉)

 

1964年11月的一个清晨,加拿大皇家海军舰队从哈利法克斯出发,前往复活岛,开始为期4个月的航海探险。复活岛是太平洋上的一个火山岛,在智利以西2200英里(1英里约合1.6千米),以神秘的巨人头雕像闻名于世。这次探险的领队是加拿大麦吉尔大学的斯坦利·斯科利纳(Stanley Skoryna),一位满怀雄心的科学家,和他一起出行的还有其他38位科学家。他们计划在这个偏远的海岛上修建一座机场,研究这里与现代社会隔绝的土著居民和动植物。

斯科利纳一行人受到当地居民的热烈欢迎,探险结束后,他们带回了数百种动植物标本,以及当地所有949位居民的血液和唾液标本。但实际上,最大的收获来自一支试管中的土壤样本,其中含有一种细菌,它产生的防御性化学物质能神奇地延长多个物种的寿命。

这种化学物质被命名为雷帕霉素(rapamycin),多个实验室的研究均显示,较之对照组,该药物确实延长了实验小鼠的最大寿限,而不是平均寿限——如果数据显示某种药物延长了动物的平均寿命,就说它可以抗衰老是不可靠的,因为使用抗生素或其他药物,可通过减少过早死亡来延长平均寿命,但在抗衰老上并没有多大作用。相反,最大寿限增加(即群体中最长寿的10%个体的平均寿命)才是延缓衰老的标志。除了雷帕霉素,还没有任何药物能真正有效地延长哺乳动物的最大寿限——在老年医学领域,研究人员对这方面的突破早已望穿秋水。因此,对于研究衰老,以及正想方设法对付衰老相关疾病的科学家来说,雷帕霉素在小鼠实验中的成功无疑意味着一个巨大转机。长期以来,老年医学家都很想找到一种简单措施来延缓衰老,这不仅是为了延长寿命,还因为减慢衰老速度,就能延迟从白内障到癌症的各种老年疾病的发病时间。

多年来,老年医学家就像在坐过山车,开发抗衰老药物的希望忽而高涨,忽而渺茫。随着科学家发现了可以延长哺乳动物最大寿限的基因突变,对于限制能量摄入为何能延长多种动物的寿命有了新的认识,抗衰老药物的开发似乎就是坦途一条。但进展远没有期望的那样顺利,科学家还没有研发出任何能延长哺乳动物最大寿限的药物。虽然在动物实验中,限制能量摄入(饮食含有足够的营养成分,但能量含量较低)不仅可以延长小鼠寿命,还能延迟癌症、神经退行性疾病、糖尿病及其他老年相关疾病的发生,但对大多数人来说,通过严格的节食来延缓衰老并不可行。

2006年,一项小鼠研究发现,红酒中的一种重要成分白藜芦醇(resveratrol)能抵消高脂饮食引起的寿命缩短,这种效果在一定程度上类似能量限制。这似乎是一项突破,可惜随后证实,这种作用于去乙酰化酶sirtuins的物质还是不能延长正常饮食小鼠的最大寿限。然而,到了2009年年中,失望的阴影一扫而空:由美国国家老年研究所(NIA)资助的三个实验室联合报道称,在三个平行实验中,雷帕霉素(当时已经知道,这种物质具有抑制细胞生长的作用)可使小鼠的最大寿限延长12%。而且,研究人员惊奇地发现,一些年老体弱的小鼠用药后,平均存活期竟也延长了三分之一,而科学家本来以为,这部分小鼠可能对药物不起反应。

     雷帕霉素突破了哺乳动物的寿命界限,这使科学家注意到一个大概已经存在了10亿年的生理机制:该机制似乎可以调控小鼠和其他哺乳动物的衰老过程——这个其他,可能也包括人类。这一机制的核心要素是TOR蛋白(target of rapamycin,即雷帕霉素的目标蛋白)以及编码该蛋白的基因(TOR基因)。TOR蛋白是当今老年医学和药学的重点关注对象,因为越来越多的动物及临床实验表明,抑制哺乳动物细胞中的TOR蛋白(即mTOR)的活性,能降低多数老年相关疾病的发病风险,比如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退行性病变、型糖尿病、骨质疏松、黄斑变性等。也就是说,只要找到一种药物,能安全有效地抑制mTOR蛋白的活性,那么它就能延缓人类的衰老进程,就像雷帕霉素在小鼠中的作用一样,这在预防医学上有着极其重大的意义(尽管雷帕霉素能延长小鼠及其他物种的寿命,但遗憾的是,雷帕霉素本身的副作用决定了它可能无法用于人类)。

2009年,三个平行实验证实,雷帕霉素可以将小鼠的最大寿限延长9%~14%。这是首个可以有效延长哺乳动物最大寿限的药物,这让科学家看到了新的希望:研究出一种简单有效的药物,用以延缓人类的衰老过程,让老年人更健康。雷帕霉素因为副作用,很可能会被排除在候选名单之外

当年,斯科利纳探险回来后,就把土壤样本移交给了美国惠氏药厂(Ayerst)的实验室,TOR的发现之旅也由此开始。只不过,最初的研究并不是针对TOR蛋白在衰老过程中的作用,而是为了开发抗生素——从上世纪40年代起,制药厂商的研究人员一直在土壤中分离细菌,寻找抗生素。

你或许认为,TOR蛋白、能量限制以及长寿基因间的关联,会使科学家加快步伐检验雷帕霉素在延缓哺乳动物衰老进程上的效果,但实际上,直到本世纪的首个10年快要结束时,科学家都没有认真对待TOR蛋白。美国得克萨斯大学巴夏普长寿与衰老研究所的老年医学家史蒂文·奥斯塔德(Steven Austad)说。这是因为雷帕霉素是免疫抑制剂,长期广泛使用会对哺乳动物产生毒害作用。不过,奥斯塔德的一位同事泽尔顿·戴夫·夏普(Zelton Dave Sharp)在回顾了TOR相关的多项研究之后,却产生了不同的想法。2004年,在他的游说之下,一项针对小鼠寿命期限的研究开展起来——在研究中,工作人员会长期给小鼠喂食雷帕霉素。起初,这项由美国国家老年研究所资助的研究并不被人看好,因为小鼠的初次给药时间太晚,在小鼠20个月大时才给药,这已相当于人类60岁。在这种前提下,即使限制能量摄入,也不能有效延长老龄小鼠的寿命。所以在当时,“没有一个人相信雷帕霉素会起作用。”奥斯塔德说。但到2009年,这项研究却取得了历史性突破:参与研究的三个美国实验室——巴夏普长寿与衰老研究所的兰迪·斯特朗(Randy Strong)实验室、杰克逊实验室的戴维·E·哈里森(David E. Harrison)组和密歇根大学安阿伯分校的理查德·A·米勒(Richard A. Mille)实验室联合报告说,与对照组小鼠相比,雷帕霉素使老年雄鼠和雌鼠的寿命分别延长了惊人的28%和38%,最大寿限则分别延长了9%和14%。

这项让人兴奋的研究结束之后,其他科学家迅速跟进,他们的研究也都凸显了TOR蛋白在衰老过程中的重要作用。英国伦敦大学学院的科学家发现,一种名为S6K1的基因可以编码一种酶,能增强mTOR蛋白的作用,因此抑制该基因的表达后,雌鼠便不容易患老年疾病,最大寿限也得到延长(奇怪的是,这种方法对雄鼠无明显作用)。另外,首次在小鼠实验中取得突破的那三个美国实验室还发现,从小鼠9个月大时开始喂食雷帕霉素,与在20个月大时喂食的效果相同,这说明雷帕霉素主要在老年期发挥作用,可能是因为在老年期,身体机能开始减退,疾病多发,而雷帕霉素的作用就是阻止这些疾病的发生。

二甲双胍(metformin)也许是一种选择,但还需要很多研究来检验它的作用。这种药物最常用的用途是治疗糖尿病——数百万人长期服用,以降低血糖水平。虽然具体机制尚不清楚,但它确实能阻断TOR信号通路,激活另一个与衰老相关的酶AMPK(能量限制也可以激活该酶),促进细胞的应激反应。在小鼠实验中,科学家还发现,二甲双胍在基因层面上的作用,类似于能量限制的效果,而且一些证据表明,这种药物也许能提高啮齿类动物的最大寿限。要知道二甲双胍在人类中是否也有类似于能量限制的效果,可能还得等待几年。现在,科学家正在做严格的小鼠实验,看它是否真能延长寿命。

 

 
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